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既能降糖又能減肥，另外還有諸多潛在大適應癥的探索空間，GLP-1絕對是當今新藥開發的最熱領域之一。
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禮來、諾和諾德、輝瑞、安進等海外大藥企，以及恒瑞醫藥、信達生物、華東醫藥、豪森藥業等國內眾多選手，都在這一領域積極布局。
但盛世之下，暗流涌動。
最近EMA的一封安全信號警告信，提示了GLP-1類可能存在的安全隱憂：該類藥物或與甲狀腺癌的發生有關。
GLP-1類藥物與甲狀腺癌之間的瓜葛由來已經。
司美格魯肽在臨床前期試驗中，就出現了導致嚙齒動物甲狀腺C細胞腫瘤發病率增加的情況。也正是因為這一bug，FDA給司美格魯肽打上了“黑框警告”。
不過，GLP-1類藥物導致人類患甲狀腺癌可能性增加并沒有實錘。從司美格魯肽如今的表現來看，“黑框警告”也并未給其銷售帶來太大影響。
此次EMA的警告信也大抵如此。在沒有新的致癌證據出現之前，GLP-1賽道的前景都未必會出現變故。
實際上，對于更多的選手而言，最大的挑戰不是尚未確證的致癌問題，而是競爭問題。海外大藥企GLP-1藥物的減重效果越做越好，后來者的挑戰也越來越大。
特殊、極端的環境會孕育特殊的企業，但它們享受到更大紅利的同時，也必然要承受更多的制約。
突如其來的黑天鵝
在GLP-1類藥物加速向前之時，黑天鵝不期而至。
6月22日，據路透社報道，歐洲藥物警戒風險評估委員會（PRAC）發出了一封安全信號警告信，信中提到十種藥物具有潛在的安全問題。
其中包括，Moderna和輝瑞的新冠疫苗可能會帶來自身免疫性皮膚病天皰瘡和類天皰瘡問題；依諾肝素可能會帶來血管角質瘤的問題。
不過，最受關注的還是GLP-1類藥物的潛在安全問題。EMA表示，GLP-1類藥物可能導致患甲狀腺癌風險升高，要求禮來、阿斯利康、賽諾菲必須在7月26日之前提供GLP-1類藥物補充信息。
值得一提的是，受到EMA警告的GLP-1類似藥物，既包括艾塞那肽、德谷胰胰島素等老藥，也包括索馬魯肽、司美格魯肽等明星藥物。
看到這里，你或許也有這樣一個疑問，這些GLP-1類藥物中歷史最久的已獲批超過十年，如今為何EMA卻突然對其發出安全警告？
EMA對于GLP-1類藥物的安全性擔憂，源于去年發表的一項臨床研究。2022年11月10日，《糖尿病護理》雜志上刊登了一篇名為《GLP-1受體激動劑與甲狀腺癌的風險》的研究。
研究人員對2006年至2018年期間接受二線治療的2型糖尿病患者進行了研究。在排除有癌癥病史的人后，研究人員分析了2572名甲狀腺癌患者和45184名未患甲狀腺癌患者的數據。
結果顯示，與不使用者GLP-1類藥物的患者相比，使用 GLP-1類藥物1-3年或超過3年的患者高甲狀腺癌發生率更高。
鑒于這一臨床結果，EMA對于GLP-1類藥物的安全問題產生了懷疑。這也引發了部分投資者的恐慌，諾和諾德在哥本哈根市場的股價一度下跌2%。
這也不意外，畢竟GLP-1類藥物在減肥藥領域擁有巨大的想象空間。但倘若其真的有導致甲狀腺癌的風險，那么GLP-1類藥物的狂奔或許就要被迫減速了。
尚未被證明的致癌風險
那么，GLP-1類藥物真的有引發甲狀腺癌的風險嗎？從理論上來看，GLP-1類藥物的確有可能誘導甲狀腺癌的發生。
體外研究顯示，GLP-1受體激活會刺激胰島素基因轉錄同時抑制細胞凋亡，甚至刺激細胞生長。當其長期用于治療2型糖尿病時，GLP-1 受體途徑的調節能恢復功能性β細胞群的作用，為糖尿病的治療發揮作用。
但同時，GLP-1類藥物能促進細胞增殖、增強多種組織中的細胞存活率，因此，理論上其也可能會誘導癌前病變的增殖。
在部分臨床前試驗中，也的確觀察到了用GLP-1類似物治療嚙齒動物，導致其甲狀腺C細胞腫瘤發病率增加的情況。
例如，在司美格魯肽的臨床前試驗中，就出現了小鼠甲狀腺C細胞腫瘤發病率增加的情況?；蛟S，這并非偶然事件。
發表在醫學頂級期刊《柳葉刀》上的一項研究也表明，長期服用利拉魯肽長達104周的大鼠小鼠，會以劑量依賴性方式導致甲狀腺C細胞增生和C細胞腫瘤形成。
不過，在針對猴子的臨床試驗中情況則不同，即便將GLP-1激動劑利拉魯肽的用藥劑量定為人類最大劑量的60倍，猴子也并未出現癌細胞增殖的情況。
這或許是因為，甲狀腺C細胞上的GLP-1受體表達具有物種特異性，所以在嚙齒動物中觀察到的致癌現象可能與人類無關。并且，大鼠發生自發性C細胞病變的頻率很高，而人類 C 細胞瘤形成極為罕見。
此外，在GLP-1類藥物上市十幾年的時間里，大型臨床試驗項目和上市后監測中收集的安全性數據，也都沒有發現司美格魯肽或利拉魯肽與甲狀腺癌的發生存在因果關系。
總的來說，目前還沒有“實錘”表明GLP-1類藥物和甲狀腺癌的發生有確切關系。
即便如此，為了保險起見，FDA還是給予了司美格魯肽“黑框警告”，禁止其用于有甲狀腺髓樣癌個人史或家族史的患者或患有多發性內分泌腫瘤綜合征2型的患者。
不過，這一黑框警告早在2021年司美格魯肽獲批治療減重時就已經存在，而在期間司美格魯肽的銷量并未受到影響，2022年其收入達到109億美元，同比增長78%。
回到這次EMA的警告來說，這也僅是歐盟監測藥物潛在不良事件的一種方式，并不意味著GLP-1類藥物與甲狀腺癌的發生有任何關系。
所以，在新的有力證據出現前，GLP-1的前景并不會因此出現變化。
真正的嚴峻考驗
對于布局GLP-1類藥物的藥企來說，與其擔心尚未被證明的致癌風險，更需要擔心的是，在激烈的競爭中，如何做出減重效果更優的GLP-1類藥物。
如今，GLP-1藥物研發已然是一片紅海。據不完全統計，目前全球約有180余種GLP-1藥物在研。
想要在眾多的玩家中脫穎而出，藥物的效果絕對是最有力的競爭武器。這并不容易。眼下，海外大藥企正在將GLP-1類藥物減重效果的天花板不斷刷新。
在最近的美國糖尿病協會（ADA）第83屆大會上，勃林格殷格翰/Zealand公布了GLP-1R/GCGR雙靶點激動劑Survodutide治療超重/肥胖患者的二期臨床數據。
結果顯示，患者經過20周劑量爬坡和26周維持治療后，4.8mg劑量組治療46周后減重近19%。
禮來同樣也在會議上公布了口服GLP-1受體激動劑orforglipron，用于治療肥胖的最新II期數據：
結果顯示在36周時45mg劑量組患者體重最多下降14.7%。另一款GLP-1R/GIPR雙靶點激動劑替西帕肽，其在15mg的劑量下減重達到15.7%。
此外，禮來已啟動GLP-1R/GIPR/GCGR三靶點激動劑Retatrutide的三期臨床。對于在這款藥物的未來，禮來預期最高劑量可以減重22-24%。
這些海外選手展示出的超強實力，已經將GLP-1類藥物的競爭帶到了一個新的高度。
可以說，在GLP-1類藥物的療效之戰中，達到15%是進入混戰的基本競爭門檻。而倘若療效達不到這一標準，在GLP-1的競賽中怕是很難獲得太大的想象空間。
回到國內來說，雖然圍繞著GLP-1類藥物布局的藥企數量并不少。據中信證券數據，截至今年4月初，國內處于臨床階段GLP-1類藥物共有30款，但大部分國內玩家的GLP-1藥物都是單靶點。
針對GLP-1R、GIPR、GCGR等臨床表現更優的雙重/三重激動劑涉獵玩家，僅有信達生物、博瑞生物、東陽光藥、豪森藥業、鴻運華寧等幾個選手。
并且，從進度上來看，除了信達生物/禮來的藥品處于三期臨床階段外，其他玩家的藥品仍處于早期臨床階段。
在這種情況下，國內的跟隨者們面臨的未來相當殘酷。未來能夠避免被淘汰命運的，注定只是那些me better乃至BIC藥物。
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